El videojuego se centra mayormente en los sucesos ocurridos en Resident Evil 2 y Resident Evil Code: Veronica. Los protagonistas son: Leon S. Kennedy, Claire Redfield, Steve Burnside y Jack Krauser. A diferencia de los originales, este videojuego cuenta lo que no se reveló en el transcurso de Resident Evil 2 y Resident Evil Code: Veronica X. Los personajes Ada Wong y Sherry Birkin están junto con Leon y Claire, y todos cooperan para sobrevivir. También hay una historia nueva que se sitúa en Sudamérica, donde el jugador controla a Leon o el que fue su antiguo compañero: Jack Krauser.

Desarrollo

Resident Evil: The Darkside Chronicles es el sucesor de Resident Evil: The Umbrella Chronicles, en el cual los diseñadores se basaron para crear esta versión. Capcom destacó que el juego ofrecería una experiencia más intensa y envolvente que Resident Evil: The Umbrella Chronicles. Con el anuncio de la noticia, Capcom facilitó imágenes del juego y el primer tráiler.

En la exposición E3 game trailers se ofreció un nuevo tráiler en el que se observa a Claire Redfield y a Steve Burnside en la isla Rockford, en el palacio vemos a Alfred Ashford, y al final del tráiler podemos ver a Alexia Ashford en una cápsula de laboratorio abriendo los ojos.

• Recuerdos de una ciudad perdida, de RE2
• El juego del olvido, de RECVX
• Operación Javier
• Operación Javier «Pensamientos de Jack Krauser»

En Recuerdos de una ciudad perdida:

• Leon S. Kennedy
• Claire Redfield
• Ada Wong
• Sherry Birkin
• William Birkin
• Annette Birkin
• Ben Bertolucci
• Brian Irons
• Hunk
• Marvin Branagh
• Robert Kendo

En El juego del olvido:

• Claire Redfield
• Steve Burnside
• Alfred Ashford
• Alexia Ashford
• Alexander Ashford
• Chris Redfield
• Albert Wesker

En Operación Javier:

• Leon S. Kennedy
• Jack Krauser
• Manuela Hidalgo: Esta muchacha con ropajes ensangrentados es la única sobreviviente del virus que asola su pueblo. Su padre, para salvarle la vida de una enfermedad, le inyecta el virus T-Veronica. Es una chica de 15 años que trata de sentir su pena y prefiere morir como humana, y no como un monstruo.
• Javier Hidalgo: Es el padre de Manuela. Compró el virus T-Veronica a Wesker, y lo propagó por todo el pueblo. Es el objetivo de la misión.
• Albert Wesker: En el final del episodio adicional de Krauser se ve claramente que él está en una montaña observando cómo acaban con la transformación de Javier.

• Cuchillo

Arma predeterminada como la pistola, sólo que esta puede ser usada en cualquier momento al apretar el botón A y mover el mando de Wii. Es muy útil cuando se trata de enemigos pequeños.

• Granadas

A diferencia del juego anterior, estas ahora se utilizan al igual que el resto de las armas del juego ( no como antes que con solo apretar A ya las podíamos lanzar). Igualmente siguen siendo muy útiles para destrabar secretos o derrotar grandes grupos de zombies.

• Pistola

Arma de fuego predeterminada. Tiene munición ilimitada. Es muy útil para disparos en la cabeza. Esta nunca se puede sacar de las 4 armas que utilizas en el juego, siempre tiene que estar.

• Escopeta

Tiene mucho efecto en los disparos a corta distancia. Es muy útil para acabar con objetivos fuertes. Su lado malo es que tarda demasiado en cargar.

• Ametralladora UZI

Hace muy poco daño, aunque es verdaderamente útil para hacer contraataques a los Bosses.

• Magnum

Perfecta en distancias cortas y largas. Dispara rápido, hace una buena cantidad de daño. Esencial para la lucha contra los bosses. Su única contra es que tiene poca munición.

• Lanzacohetes

Disparos potentes y perfectos contra enemigos persistentes. Lo malo es su poca cantidad de tiros y tardanza al cargar.

• Lanzagranadas

Casi tan poderosa como el Lanzacohetes, la diferencia es que esta tiene más munición. Tienen el mismo uso que las granadas.

• Ballesta

Esta arma lanza flechas a gran velocidad. Se puede hacer fuego rápido con esta como si fuera una ametralladora. Sus disparos no hacen mucho daño.

• Cañón Linear

Es la mejor arma de todo el juego. Sus disparos son ilimitados, además de potentes. Es perfecta para destrabar secretos en los niveles. Lo malo de esta arma es que se recalienta y hay que esperar unos segundos para volver a disparar. Para jugar en cualquier nivel con esta hay que ganar el juego en la dificultad Difícil.